Menu

Jak zkrotit mutačního golema úprav RNA spavé nemoci?


Nukleové kyseliny známe jako informačně bohaté molekuly s relativně jednoduchou strukturou, v níž se opakují vždy dvě purinové a dvě pyrimidinové báze. Ve skutečnosti jsou ale nukleové kyseliny v organismech často chemicky modifikované. Odborníci popsali již více než 100 takových chemických úprav, při nichž může být změněna snad každá součást molekuly nukleové kyseliny. Chemické modifikace nukleových kyselin jsou sice momentálně intenzivně zkoumané, přesto u většiny z nich stále plně nechápeme mechanismus těchto úprav. Důvodem je z části to, že bývá obtížné v laboratorních podmínkách rekonstruovat aktivitu enzymů, které se na úpravách nukleových kyselin podílejí.

Zdeněk Paris z Přírodovědecké fakulty Jihočeské univerzity v Českých Budějovicích a rovněž Biologického centra AV ČR se stal členem mezinárodního výzkumného týmu, který zkoumal úpravu báze cytosinu z řetězce transferové tRNA na uridin. Tento proces byl před časem objeven u eukaryotních organismů a náleží k těm, které se doposud nepovedlo zopakovat v laboratoři, a jejichž mechanismus zůstával obestřený tajemstvím. Badatelé se přitom zaměřili na úpravu jednoho z cytosinů v molekule tRNA přenášející aminokyselinu treonin u trypanozomy dobytčí (Trypanosoma brucei), původce jednoho typu spavé nemoci. Výsledky jejich výzkumu nedávno zveřejnil prestižní vědecký časopis Nature.

 

Paris s kolegy zjistili, že se úprava zmíněného cytosinu uskutečňuje ve dvou krocích. Cytosin je nejprve metylován enzymem metyltransferázou TRM140 na 3-metylcytosin. V následujícím kroku je pak 3-metylcytosin enzymem deaminázou ADAT2/3 deaminován na 3-metyluridin. Vtip je ovšem v tom, že jak první, tak i druhý krok této chemické úpravy vyžaduje přítomnost obou enzymů – metyltransferázy i deaminázy, které společně vytvoří stabilní enzymatický komplex. Deamináza je přitom podle výsledků studie extrémně mutagenní enzym, který je proto v zájmu zachování života buňky nutné držet na uzdě. To podle všeho zařizuje komplex s metyltransferázou. Deamináza je jako molekulární golem, který by se snadno mohl utrhnout ze řetězu a metyltransferáza ho krotí jako golemův magický šém. Výstupy tohoto výzkumu najdou uplatnění při hledání možností regulace jiných mutagenních deamináz, které ohrožují lidské zdraví, stejně jako v boji proti trypanosomám a jejich příbuzným.

Tento text čerpá z tiskové zprávy Biologického centra AV ČR ze dne 2. 3. 2017.

Rubio, M. A. T., Gaston, K. W., McKenney, K. M., Fleming, I. M. C., Paris, Z., Limbach, P. A., Alfonzo, J. D. 2017. Editing and methylation at a single site by functionally interdependent activities. Nature 542: 494-497.

Kontak: RNDr. Zdeněk Paris, Ph.D. (parda at paru.cas.cz)